Niepokojący wynik NIPT i co dalej?

Zapraszamy Was do rozmowy ze wspaniałą ginekolożką i specjalistką perinatologii prof. Marzeną Dębską z Dębski Clinic, której zawodowo najbliższa sercu jest patologia ciąży a także diagnostyka i terapia wad płodu.

Pani Profesor, w ostatnich miesiącach pojawiły się nowe rekomendacje dotyczące badań prenatalnych, jakie zmiany dotyczą testów NIPT?

Rzeczywiście w roku 2022 pojawiły się wspólne rekomendacje Polskiego Towarzystwa Ginekologów i Położników oraz Polskiego Towarzystwa Genetyki Człowieka dotyczące badań prenatalnych, które wnoszą kilka zmian w porównaniu z poprzednimi zaleceniami.

Jedną ze zmian jest zakres ryzyka wad genetycznych, przy którym proponujemy testy NIPT. Do niedawna rekomendowaliśmy je pacjentkom z ryzykiem wad genetycznych między 1:300 a 1:1000 (tak zwane ryzyko pośrednie), a kobietom, które miały ryzyko wady genetycznej wynoszące powyżej 1:300 proponowaliśmy zawsze inwazyjne badanie genetyczne (amniopunkcję lub biopsję kosmówki).

Obecnie NIPT zaleca się przy ryzyku między 1:100 a 1:1000, a między 1:100 a 1:300 proponujemy alternatywnie badania inwazyjne lub NIPT po konsultacji z odpowiednim specjalistą.

Druga zmiana dotyczy sytuacji wcześniejszego wykonania NIPT (przed badaniem USG 11.-14. tyg.). Jeśli pacjentka wykonała badanie rozpuszczalnego DNA płodowego (cffDNA, NIPT) przed badaniem 11.-14. tygodni ciąży, może odstąpić od wykonywania badania biochemicznego (PAPP-A i b-HCG), ponieważ badanie DNA płodu jest czulsze pod względem wykrywania wad genetycznych. W takich przypadkach należy pacjentkę poinformować, że badanie biochemiczne (łącznie z badaniem USG – tzw. test złożony) służy nie tylko ocenie ryzyka wad genetycznych, ale również ryzyka stanu przedrzucawkowego i hipotrofii oraz pozwolić jej na podjęcie decyzji, czy chce takie badanie dodatkowo wykonać.

Moim zdaniem z badania biochemicznego nie powinny rezygnować zwłaszcza kobiety w pierwszej ciąży lub u których w rodzinie występują przypadki nadciśnienia tętniczego i innych chorób układu krążenia oraz powikłań ciąży.

Niezależnie od wyników każdej składowej badań prenatalnych – pacjentka ma prawo w każdej chwili z nich zrezygnować lub zażyczyć sobie wykonania badań inwazyjnych.  

Kiedy i dlaczego warto wykonać taki test?

NIPT, czyli badanie płodowego DNA w krwi matki, umożliwia ocenę ryzyka wystąpienia u płodu najczęstszych aneuploidii (trisomii chromosomu 21, 18, 13) i często wielu innych wad genetycznych.

• Może je wykonać po ukończonym 10. tygodniu ciąży każda kobieta ciężarna, która chce zbadać stan zdrowia swojego dziecka.

• Test nie jest refundowany, jest to badanie komercyjne i zupełnie nieinwazyjne (polega na pobraniu krwi od kobiety).

• Obecnie na rynku dostępnych jest wiele rodzajów testów NIPT, o różnym zakresie i różnej czułości, dlatego ważne jest, aby badanie NIPT było zawsze poprzedzone konsultacją lekarską i wyjaśnieniem różnic między badaniami.

• Przed pobraniem krwi trzeba wykonać USG, w którym potwierdza się czynność serca płodu, wyklucza ciążę mnogą i podstawowe nieprawidłowości wczesnej ciąży, które mogłyby wpłynąć na wynik badania.

Badanie przesiewowe

Czułość NIPT w zakresie zespołu Downa jest bardzo wysoka, w wielu aktualnych publikacjach podkreśla się, że sięga ona niemal 100%, ale mimo to, badanie rozpuszczalnego DNA płodowego jest cały czas uważane za rodzaj badania przesiewowego. Dlaczego tak jest? Musimy pamiętać, że DNA „płodowe” krążące w krwi kobiety ciężarnej to tak naprawdę DNA pochodzące z komórek łożyska, a nie bezpośrednio od dziecka.

Zmiany genetyczne obecne w łożysku, a nieobecne u dziecka (zjawisko to określa się jako mozaicyzm ograniczony do łożyska) mogą dawać tzw. wyniki fałszywie pozytywne, czyli nieprawidłowy wynik testu, kiedy dziecko jest zupełnie zdrowe. To tylko jeden z powodów, dla których uważa się, że jedynym badaniem diagnostycznym, dającym pewny wynik jest badanie inwazyjne polegające na badaniu materiału bezpośrednio od płodu.

Z tych samych powodów trzeba pamiętać, że jeżeli wynik cffDNA jest nieprawidłowy, w celu jego weryfikacji najlepiej wykonać amniopunkcję (pobranie płynu owodniowego), a nie biopsję kosmówki. 

Czy są jakieś szczególne sytuacje, kiedy można rozważyć wykonanie testu NIPT, a kiedy lepiej go nie wykonywać?

Badania te mogą być wykonywane w ciążach bliźniaczych, ich czułość jest jedynie nieznacznie niższa, niż w ciążach pojedynczych.

Nie zaleca się wykonywania testów NIPT w ciążach bliźniaczych po obumarciu jednego z płodów (vanishing twin).

Jeśli pacjentka zgłosi się za późno na badanie prenatalne I trymestru (USG + biochemia) z kalkulacją ryzyka wad genetycznych, należy wykonać dokładne badanie USG, po czym zaproponować jej badanie NIPT. Pacjentka taka ma również możliwość podjęcia decyzji o przeprowadzeniu inwazyjnego badania genetycznego.

W genetycznych badaniach przesiewowych u pacjentek po diagnostyce preimplantacyjnej należy rozważyć wykonanie testu NIPT, jako testu nieinwazyjnego o najwyższej czułości. Test biochemiczny (PAPP-A + b-HCG) przeprowadza się dodatkowo jako badanie przesiewowe w kierunku stanu przedrzucawkowego i hipotrofii płodu.

Nie ma sensu wykonywanie badania NIPT u kobiety mającej wskazania do inwazyjnych badań genetycznych.

To teraz załóżmy sytuację, że przychodzi wynik (prawidłowy), co może oznaczać w praktyce, o czym nam może powiedzieć taki wynik?

Wynik prawidłowy oznacza bardzo niskie ryzyko wystąpienia określonych w teście wad genetycznych. Najczęściej testy oceniają ryzyko trzech najczęściej występujących wad genetycznych – trisomii 21 (zespół Downa), trisomii 18 (zespół Edwardsa) i trisomii 13 (zespół Patau`a).

Testy NIPT mają najwyższą czułość w wykrywaniu trisomii 21 (powyżej 99%), nieco niższą w pozostałych dwóch wadach. Mając taki wynik testu NIPT oraz – o czym nie możemy zapominać – prawidłowy wynik testu złożonego (badania USG + PAPP-A + b-HCG) możemy spać spokojnie.

Wprawdzie żadnymi badaniami nie da się wykluczyć wszystkich chorób u nienarodzonego dziecka, ale zakładamy, że ryzyko nieprawidłowości w tej sytuacji jest bardzo, bardzo niskie. W takiej sytuacji następnym badaniem „prenatalnym” jest badanie USG drugiego trymestru wykonywane między 18. a 22. tygodniem ciąży.  

Podwyższone ryzyko wystąpienia danej choroby, czy wiemy konkretnie jakiej i co dalej, jakie mamy możliwości, narzędzia?

Podwyższone ryzyko wady genetycznej – czy to na podstawie testu NIPT, wywiadu rodzinnego, testu złożonego, czy samego badania USG – jest wskazaniem do inwazyjnego pobrania materiału do badań genetycznych. W zależności od wieku ciążowego i stwierdzonych wskazań wykonuje się trzy rodzaje badań inwazyjnych: biopsję trofoblastu/kosmówki (pobranie fragmentu kosmówki), amniopunkcję (pobranie płynu owodniowego) oraz kordocentezę (pobranie krwi płodu).

Warto wiedzieć, że same badania genetyczne pobranego materiału mogą być wykonywane różnymi metodami i mają różny zakres. Może to być klasyczne badanie kariotypu (ocena liczby i kształtu chromosomów), szybkie testy typu qfPCR, FISH, MLPA, BoBs, dPCR (sondy genetyczne wykrywające określone fragmenty DNA), znacznie dokładniejsze badanie w technologii mikromacierzy (acGH) oraz badanie WES (sekwencjonowanie całego genomu).

Decydując się na określone badanie, poza jego zakresem, trzeba mieć na uwadze również czas oczekiwania na jego wynik. Czas ten waha się w zależności od wybranej metody od 48 godzin (szybkie testy), kilka dni (acGH), kilka tygodni (kariotyp klasyczny), po kilka miesięcy (WES).

Przed podjęciem decyzji o wykonaniu odpowiedniego badania inwazyjnego trzeba zasięgnąć porady odpowiedniego specjalisty – zazwyczaj jest to genetyk kliniczny, ale może to również być również perinatolog lub odpowiednio przeszkolony położnik- ginekolog.  

Czy lekarz interpretujący wynik badania NIPT powinien mieć jakieś specjalne kwalifikacje, certyfikaty?

Zarówno kwalifikacja, jak i omówienie wyniku badania NIPT leżą w kompetencjach lekarza ginekologa-położnika. W przeciwieństwie do wykonania testu złożonego (USG + biochemia) nie są tu potrzebne specjalne certyfikaty (FMF, PTGiP), a jedynie odpowiednia wiedza teoretyczna na temat tych badań. Jeżeli lekarz takiej wiedzy nie posiada, powinien skierować pacjentkę na konsultację do perinatologa lub genetyka, który pomoże wybrać najbardziej odpowiedni test dla pacjentki.

Pani Profesor, jak testy NIPT zmieniły medycynę matczyno-płodową w ciągu ostatnich 10 lat?

Testy NIPT niewątpliwie zrewolucjonizowały diagnostykę prenatalną. W początkowym okresie po ich wprowadzeniu nastąpił ogromny entuzjazm wśród lekarzy i pacjentek ze względu na bardzo wysoką czułość NIPT w wykrywaniu wad genetycznych u płodów oraz nieinwazyjny charakter. Niektórym wydawało się nawet, że zastąpią one inne metody diagnostyki prenatalnej pierwszego trymestru ciąży, takie jak badanie USG i test biochemiczny.

Tak się jednak nie stało, ponieważ te metody oceniają co innego, ale z pewnością doskonale się uzupełniają. Test NIPT ocenia DNA płodu krążące w krwi ciężarnej kobiety pod kątem wad genetycznych, badanie USG I trymestru pozwala na dość dokładną ocenę anatomii płodu, a badania biochemiczne (PAPP-A i b-HCG) dodatkowo na ocenę ryzyka preeklampsji i hipotrofii.